Recuerdos de una mosca (y mRNA)

El equipo de Harvard encabezado por Sam Kunes (izq.) identificó una vía molecular activa en neuronas que interactuan con el RNA para regular la formación de memorias de largo plazo en moscas de la fruta. Imagen: Harvard University Gazette

¿En que se parece una mosca de la fruta a un ser humano? En muchas cosas, pero una de las semejanzas que es noticia por estos días es una vía molecular activa en neuronas que interactúan con el RNA para regular la formación de memorias de largo plazo. Biólogos de la Universidad de Harvard pudieron identificar dicha vía molecular que, según informa un parte de prensa emitido por Gazette, el boletin de la Universidad, podría servir para el diseño de nuevas terapéuticas para el tratamiento de la perdida de memoria en humanos.

Pensamiento antes que nada

¿Por qué existen los recuerdos antes que nada, la imaginación en vez de una pantalla gris? ¿Cómo es capaz el cerebro de coordinar procesos complejos y la actividad neural no es más que ruido blanco? La respuesta habitual apunta casi siempre hacia la auto-organización, pero muchas veces estas explicaciones no son más que un montón de palabras. Se habla en vacío de complejidad, de teorías del caos e incluso de dimensiones fractales, sin embargo pocas veces se exhiben las ecuaciones ni se hace mención al sistema material que sustenta dinámicas tan exóticas. Este post está dedicado a mostrar sólo una punta de los mecanismos materiales subyacentes que posibilitan la formación de memorias.

La cantidad de neuronas en el cerebro humano es gigantesca y por cada neurona existen, además, un número inmenso de dendritas. El campo dendrítico, que es el conjunto de todas las dendritas de una neurona, es una arborización que cumple las funciones de un puerto de llegada al que arriban los axones de otras neuronas para hacer contacto. La propagación de una señal de una neurona a la siguiente se hace a través de sinapsis; estas sinapsis son finísimas brechas que separan el botón terminal del axon de la densidad postsináptica de la dendrita.

Durante la transmisión sináptica normal, el glutamato (Glu) se libera desde el botón presináptico y actúa tanto sobre receptores AMPA (rAMPA) como NMDA (rNMDA). Sin embargo, el Na+ fluye solamente a través de rAMPA, pero no de rNMDA, porque el Mg2+ bloquea el canal del rNMDA. La despolarización de la célula postsináptica libera el bloqueo del rNMDA por el Mg2+, permitiendo fluir dentro de la espina dendrítica al Na+ y al Ca2+ a través del rNMDA. El aumento resultante del Ca2+ dentro de la espina dendrítica es crítico para la puesta en marcha de la una de las formas de memoria. [Click en la imagen para agrandar]

Generalmente, pero no siempre, una sinapsis es la unión del axon de la neurona presináptica (que llega) y la dendrita de la neurona postsináptica (que sale). Las señales, si son químicas, consisten de la liberación de iones y moléculas. Los iones son como llaves que sirven para abrir o bloquear compuertas por las que penetrarán ciertas moléculas que, si durante una estrecha ventana temporal ocurre lo mismo con muchas sinapsis del campo dendrítico de la misma la neurona receptora, alcanzarán un umbral de polarización y se disparará un potencial de acción que se propagará constante primero por el cuerpo de la célula y luego por el axon. Este potencial de acción, al llegar a los puntos finales del axon (el axon tambien tiene ramificaciones, pero en cantidad mucho menor) liberan unas pequeñas bolsitas que contienen los iones y moléculas que constituyen la señal para la siguiente neurona y allí el proceso vuelve a empezar.

Si el número de neuronas es impresionante y mayor aún es la cantidad de dendritas, la cantidad de sinapsis en todo el cerebro provoca escalofríos (sobre todo en invierno). Es un tópico de algunos divulgadores compararla con el número de estrellas o de granos de arena en una playa. No sé si la comparación está justificada, pero que son muchas, son muchas. Así que de vuelta al principio: Dado que el tráfico de señales se debe en parte a la estructura por la que circulan, ¿cuáles son los mecanismos que tiene el cerebro para organizar dicha estructura?

Ya habíamos visto la manera sui generis que tiene el cerebro de producir las proteinas que necesita directamente en el lugar que las necesita. Esta producción estaba guiada por la actividad neuronal, si lo recuerdas (si no, no tienes que más que hacer click en el enlace anterior). También se pudo demostrar que ciertas “compuertas” compuertas de entrada, también dependen de la actividad eléctrica. En el caso de los contactos sinápticos parece ser que el proceso es similar.

Se sabe desde hace tiempo que la actividad eléctrica, sobre todo en la fase inicial de formación del cerebro, puede formar patrones de interconexiones sinápticas. Por ejemplo, los impulsos nerviosos que transportan información sensorial influyen en la formación de los mapas funcionales de las áreas cerebrales que reciben esos impulsos. Así, un gato privado de la visión en su período de desarrollo será ciego por el resto de su vida, o en una rata a la que se le ha practicado una extirpación neonatal de una columna de vibrisas (bigotes), la región cerebral correspondiente será empleada por las vibrisas adyacentes.

Dinámica dendrítica. Las espinas sobre las dendritas son estructuras relativamente estables. En contraste, las delgadas extensiones de las dendritas llamadas filopodia son dinámicas, exhibiendo tanto extensión como contracción (flechas azules). La flecha roja indica el sitio donde una filopodia saliente hace contacto con un axon vecino, posiblemente iniciando la formación de una conexión sináptica. Después del contacto, la filopodia se transforma en una espina dendrítica. El proceso de extensión filopódica y formación de sinapsis es puesto en marcha por actividad eléctrica y la activación de los receptores.

Las dendritas se desarrollan en una secuencia fija: Inmediatamente después del nacimiento son relativamente lisas, pero enseguida hacen brotar numerosas protuberancias filopoides, que posteriormente son reemplazadas por espinas dendríticas cuando el cerebro madura. Las protuberancias dendríticas, incluyendo filopodia y espinas, son estructuralmente dinámicas.

La filopodia realiza sinapsis que resultan muy importantes en la instauración de las conexiones sinápticas durante el desarrollo, facilitando el camino para la formación de espinas maduras guiada por la actividad en otras sinapsis cercanas. En un trabajo presentado a la revista Science en 1999, Maletic-Savatic, Malinow y Svoboda encontraron que estas estructuras se mantenían incluso sin actividad eléctrica adicional, pero entonces no seguían creciendo; el crecimiento fue específico de la entrada, ocurrió sólo cerca de las partes activadas de la dendrita.

Si cambiamos de plano y regresamos al mundo cotidiano, estos resultados bien podrían decir que el hecho de recordar facilita la formación de nuevas memorias y como los procesos de formación y recuperación de los recuerdos está muy emparentado con el aprendizaje, lo que nos están diciendo es que el mismo proceso de aprendizaje mejora la inteligencia. Por lo tanto, la tan mentada auto-organización se debe a que existen procesos de este tipo en los que el cerebro, mediante su propia actividad, va seleccionando en que zonas aumenta su sensibilidad sináptica y que otras quedarán desconectadas por desuso.

Guía mental de la expresión genética

El ARNm tiene un movimiento natural de deriva, sin embargo, cuando las concentraciones en una sinapsis activa no llegan a un umbral muestra una traslación neta hacia ella. Video: neuro-oas.mgh.harvard.edu

Suceden cosas extrañas en este mundo, pero que la expresión genética pueda guiarse mentalmente es demasiado. Cuando uno recuerda, aprende algo o incluso cuando lee Bloxito, lo que hace, en realidad, es desencadenar una imponente secuencia de sucesos en el nivel neuronal, porque, digamoslo desde el mismísimo arranque, la mente no es otra cosa que actividad neuronal.

Esta actividad hace que cada sinapsis (la unión entre dos neuronas) se refuerce o se debilite de acuerdo a un complejo patrón de señales externos a ella. Pero estos cambios en la eficacia sináptica como muchas cosas de este mundo, no son gratuitos, se realizan a expensas de proteínas específicas que deben estar allí en el momento de la acción.

Tenemos el derrotero claro: pensamos porque se activan las sinapsis y las sinapsis se activan porque tienen a disposición proteínas que se lo permiten. Pero… ¿cómo llegan estas moléculas al lugar justo en el momento oportuno y en la cantidad sufuciente? Todos creemos saber que las proteínas se fabrican en las inmediaciones del núcleo celular.

Vamos, el proceso que aprendimos en la escuela: Del ADN nuclear se forma el ARN mensajero (ARN_m) que sale del núcleo y se dirige a los ribosomas, lugar en el que se une a fragmentos específicos de ARN de transferencia (ARN_t) quienes a su vez tienen unidos los bloques fundamentales de las proteínas. En cierto sentido, la proteína no es más que la expresión diferida de un orden impuesto por el ADN en el núcleo de la célula ¿Pero este mecanismo siempre es tal cual?

En las neuronas parece ser que no. Hace un tiempo, estudios iniciados en la década del cerebro (los ‘90) revelaron que la expresión genética neuronal se lleva a cabo de forma muy local y que la producción y control descentralizados de proteínas podía contribuir al aprendizaje y a la formación de memorias. Parece ser que las neuronas tienen estrategias adicionales para suministrar proteínas a las conocidas para el resto de las eucariotas (las eucariotas son las células con núcleo; las que no tienen núcleo se llaman procariotas).

El proceso

Posibles mecanismos de codificación genética de las memorias sinápticas. [click en la figura para agrandar]

La producción del ARN_m se sigue haciendo en el núcleo, sin embargo, este debe viajar hacia las sinapsis, donde se libran las feroces batallas de liberación de iones encargados de abrir o cerrar las compuertas de la neurona siguiente. En ese lugar los ribosomas esperan listos para comenzar su labor de asociación entre el ARN_m y el ARN_t, pero resulta que esta actividad está controlada no solo por la actividad de la sinapsis en cuestión sino por la de otras sinapsis del entorno. Es decir, y para justificar el título, depende de lo que estemos pensando tendrá lugar o no la formación de la proteína en ese lugar.

El ARNm viaja a las sinapsis activas “enganchado” en los microtúbulos, unas estructuras rígidas alojadas en los axones. [click en la figura para agrandar]

¿Y cuál es la ventaja de transportar ARN_m en vez de proteínas? Pero ¿por qué tiene que haber ventajas? La naturaleza funciona así y en ningún lugar está escrito que tenga que ser intrínsecamente ventajoso.

Es más, el proceso de llevar ARN_m a la sinapsis es muy delicado. La molécula debe tomar muchas decisiones en cada bifurcación de su camino y por supuesto que son necesarias marcas en el destino tales como la baja concentración, pero no son suficientes. Se cree que cuando la sinapsis envía su solicitud al núcleo es posible que también se transporte algún tipo de información acerca de la identidad de la sinapsis, dejando algún tipo de migas de pan que el ARN_m pueda seguir de regreso. Si bien no se sabe que tipo de información pueda ser esta, se sabe que una vez que el ARN llega al vecindario correcto, las sinapsis activas usan marcadores colocados, quizá, por enzimas ya existentes que lo guían hacia sus puertas.